Mộc Thạnh là con trai thứ hai của Kiềm Ninh vương Mộc Anh (沐英) (1345-1392), người Hồi, công thần khai quốc nhà Minh nguyên gốc là người huyện Định Viễn, tỉnh An Huy[1]. Mộc Thạnh tính cách giống cha, thích đọc sách và thận trọng trong lời ăn tiếng nói, nên rất được Chu Nguyên Chương (Minh Thái Tổ sau này) quý mến[1]. Mộc Thạnh tham gia vào quân đội của Chu Nguyên Chương, thăng dần lên hậu quân đô đốc phủ thiêm sự, rồi tả đô đốc, tước Tây Bình hầu (năm 1399), trấn giữ Vân Nam.

Do có công trong việc đánh nhà Hồ, Mộc Thạnh được phong làm Kiềm quốc công vào năm 1408. Khi Minh Nhân Tông lên ngôi, phong thêm hàm Thái phó và ban ấn Chinh Nam tướng quân, vẫn cho trấn giữ Vân Nam[1]. Ngày 18 tháng 3 năm Chánh Thống thứ 4 (1439) đời Minh Anh Tông, Mộc Thạnh chết trên đường trở về sau khi xuất quân đàn áp các dân tộc thiểu số tại Vân Nam, được truy tặng Định Viễn vương, thụy Trung Kính[1]. Xác Thạnh được đưa về Nam Kinh, táng tại huyện Giang Ninh, hương Trường Ninh, phía bắc núi Quan Âm.

Thạnh có vợ họ Trình, có một con trai là Mộc Bân[1], khi Thạnh mất Bân còn nhỏ tuổi, sống ở kinh đô nhà Minh, nên việc trấn giữ Vân Nam do Định Biên bá Mộc Ngang (con trai thứ ba của Mộc Anh) đảm nhận. Kể từ khi Mộc Anh trấn thủ Vân Nam (năm 1381) cho tới đời Kiềm quốc công Mộc Thiên Ba (1628), khi nhà Minh sắp mất, thì họ Mộc đã trấn thủ Vân Nam tới 247 năm.